Bộ phim mở màn bằng bữa tiệc kỷ niệm 150 năm thành lập khách sạn. Mặc dù dù Drac đã lên kế hoạch cho sự kiện này, con rể của lão là Johnny ( Andy Samberg ) vẫn tiếp quản các thủ tục để tổ chức buổi lễ.Drac đã lên kế hoạch rằng sẽ thông báo nghỉ hưu và để lại khách sạn cho con gái của ông ta là Mavis ( Selena Gomez ) tiếp quản. Nhưng vấn đề đang nằm ở Johnny vì ông có thể thấy chàng trai này có thể vượt trội thế nào, Drac đã thay đổi ý định và nói rằng anh ta không thể thừa kế khách sạn, vì điều khoản không có con người trong luật bất động sản quái vật.Van Helsing ( Jim Gaffigan) cho Johnny một cơ hội sử dụng khẩu súng bắn tia đặc biệt để biến anh ta thành một con quái vật. Nó hoạt động nhưng như một cách tự nhiên, hỗn loạn đã xảy ra, và Drac nhanh chóng bị biến thành một người đàn ông trung niên, cũng như những người bạn quái vật của ông ta.Khẩu súng bắn tia bị hỏng, và Drac phát hiện ra rằng để có thể sửa chữa nó thì cần có một viên pha lê ở Nam Mỹ, vì thế anh ta thuyết phục Johnny thực hiện một chuyến đi bất ngờ cùng anh ta để tìm ra nó.Sau khi hai cha con rời đi, Mavis và Ericka ( Kathryn Hahn ) nhận ra rằng họ phải đi theo Drac và Johnny trước khi sự biến đổi khiến cho Johnny thành một con thú hoàn toàn không có trí óc. Phi hành đoàn quái vật giờ đã được nhân hóa đồng hành cùng những người phụ nữ trong nhiệm vụ giải cứu của họ.

Khách Sạn Huyền Bí 4: Ma Cà Rồng Biến Hình